Vào thời điểm đó, đế chế Ottoman dưới thời Suleiman Đại đế dường như bất khả chiến bại trong các cuộc chinh phạt mở rộng lãnh thổ. Sau khi chiếm Ai Cập năm 1517, họ kiểm soát toàn bộ khu vực đông Địa Trung Hải. Một năm sau, họ chiếm Algeria, nơi thuận tiện để phát động tấn công cả Italy và Tây Ban Nha.
Tuy nhiên, Suleiman Đại đế nhận ra rằng đội quân của mình chưa phải đối thủ trên biển của các nước châu Âu và bắt đầu xây dựng lực lượng hải quân hùng hậu. Sau khi chứng tỏ sức mạnh trong trận hải chiến ngoài khơi Tunisia trước hải quân liên minh Cơ đốc giáo do Tây Ban Nha dẫn đầu, Suleiman Đại đế quyết định tấn công Malta.
Nhờ mạng lưới gián điệp ở Istanbul, thủ lĩnh nhóm Hiệp sĩ Cứu tế Jean Parisot de La Valette biết trước về cuộc tấn công và bắt đầu tổ chức phòng thủ, xây dựng các pháo đài và tập hợp quân đội ở châu Âu.
Khi quân Ottoman đến nơi, lực lượng ban đầu gồm 500 Hiệp sĩ Cứu tế trên đảo đã được bổ sung đáng kể. Họ có tất cả 6.100 binh sĩ được huấn luyện và tuyển mộ thêm khoảng 9.000 dân địa phương. Đối đầu với họ là 40.000 quân Ottoman, trong đó gồm khoảng 9.000 kỵ binh, 6.000 cấm vệ quân Janissary tinh nhuệ.
Trước khi quân Ottoman đổ bộ lên đảo, La Valette quyết định áp dụng chiến lược "tiêu thổ" nhằm cắt mọi nguồn nước uống và lương thực của đối phương. Ông ra lệnh thu hoạch toàn bộ các loại cây lương thực ngay cả khi chúng chưa kịp chín, đồng thời bỏ thuốc độc vào các giếng nước quanh pháo đài.
Ngày 18/5/1565, chiến thuyền của quân Ottoman áp sát đảo Malta nhưng bộ binh không đổ bộ lên bờ do chỉ huy bộ binh và hải quân bất đồng về nơi đổ quân. Một ngày sau, họ quyết định bắt đầu tấn công vị trí gần pháo đài Saint Elmo, một trong ba công trình trọng yếu bảo vệ hòn đảo.
Quân Ottoman dùng đại bác oanh tạc pháo đài Saint Elmo từ cả trên biển và trên đất liền. Tuy nhiên, thủ lĩnh nhóm Hiệp sĩ Cứu tế nhận định chính xác rằng đối phương sẽ tấn công cứ điểm này trước nên đã tập trung pháo binh tại đây và đáp trả quyết liệt.
 |
| Quân lính của Don Garcia truy kích quân Ottoman |
Sau nhiều ngày giao tranh, hỏa lực áp đảo của quân Ottoman đã biến pháo đài thành đống gạch vụn, các hiệp sĩ chỉ có thể sơ tán người bị thương và củng cố cứ điểm vào ban đêm. Sau một tuần tấn công trực tiếp, cấm vệ quân Janissary chiếm được một phần pháo đài, nhưng cuộc chiến vẫn diễn ra suốt gần ba tuần sau đó.
Dragut, chỉ huy tối cao của quân Ottoman trong trận đánh, tỏ ra chán nản với tốc độ tiến quân chậm chạp nên ra lệnh hạ thấp nòng đại bác khi bắn phá pháo đài. Quyết định này khiến một quả đạn bắn trúng công sự trước mặt, một mảnh đạn văng ra khiến ông này thiệt mạng.
Sau nhiều tuần giao tranh, quân Ottoman hứng chịu tổn thất nặng nề, mất một nửa số lính Janissary tinh nhuệ, cuối cùng cũng tràn được vào pháo đài và giết chết toàn bộ binh sĩ cố thủ bên trong.
Từ thông tin của một lính Ottoman đào tẩu, lực lượng Hiệp sĩ Cứu tế biết đối phương sắp tấn công quy mô lớn vào bán đảo Senglea, nơi có pháo đài Saint Michael án ngữ. Cuộc tấn công dự kiến diễn ra từ hai hướng trên biển và đất liền.
Lực lượng phòng thủ tại pháo đài này đặt các khẩu đội đại bác sát mặt biển để che giấu lực lượng. Quân Ottoman không nhận ra điều này cho đến khi vào quá gần và bị trúng những loạt đại bác dữ dội. Mũi tấn công trên bộ cũng bị chặn đứng sau khi Hiệp sĩ Cứu tế được tăng viện. Quân Ottoman thiệt hại hơn 1.000 người, trong khi nhóm Hiệp sĩ Cứu tế chỉ chịu thương vong rất ít.
Ngày 7/8/1565, quân Ottoman tấn công vào thành phố Birgu sau khi vây hãm và pháo kích ác liệt vào cứ điểm này. Khi các Hiệp sĩ Cứu tế sắp mất cứ điểm, quân Ottoman lại đột ngột rút lui.
Nguyên nhân là một chỉ huy kỵ binh Cơ đốc giáo đã phát động cuộc tấn công nhằm vào phía sau phòng tuyến quân Ottoman, khiến các chỉ huy Ottoman cho rằng đây là viện binh của những Hiệp sĩ Cứu tế. Trên thực tế, lực lượng Cơ đốc giáo phải mất một tháng nữa mới đến nơi.
Quân Ottoman cuối cùng quyết định tấn công pháo đài Saint Michael và thành phố Mdina, nhưng đợt công kích pháo đài thất bại do lực lượng phòng thủ sử dụng nhiều vũ khí để phá hủy tháp công thành của đối phương.
Mũi tấn công vào Mdina là hy vọng cuối cùng để quân Ottoman xoay chuyển cục diện. Thành phố gần như không được bảo vệ, lực lượng phòng thủ cũng tỏ ra hoảng loạn khi thấy quân Ottoman tiến công. Họ không nắm được tính năng vũ khí của chính mình và khai hỏa đại bác từ khi đối phương ở ngoài tầm bắn.
Điều này lại khiến quân Ottoman tin rằng lực lượng ở Mdina có nhiều đạn đến mức có thể khai hỏa mà không cần quan tâm tới độ chính xác. Họ ngừng tấn công và lui binh.
Đêm 7/9/1565, lực lượng tăng viện cho Hiệp sĩ Cứu tế gồm 8.000 người dưới quyền Don Garcia, một vị tướng người Tây Ban Nha, đến nơi. Sự xuất hiện của lực lượng chi viện này khiến quân Ottoman bị bất ngờ.
Cho tới khi rút được về thuyền chiến, quân Ottoman mất tới 30% quân số, trong khi phe Hiệp sĩ Cứu tế mất khoảng 1/4 binh sĩ và 1/3 dân thường trên đảo thiệt mạng. Lực lượng phòng thủ sống sót qua vô số cuộc tấn công và những đợt pháo kích với tổng cộng 130.000 quả đạn đại bác.
Một số sử gia cho rằng trận chiến này đã chặn đứng tham vọng chinh phạt châu Âu và đưa Hồi giáo thay thế Cơ đốc giáo ở châu lục này của đế chế Ottoman.
Sau trận chiến này, các vương quốc Cơ đốc giáo và các dòng hiệp sĩ quyết định gạt bỏ mâu thuẫn và thành lập Liên minh Thánh chiến. Lực lượng này giành thắng lợi quyết định trước Đế chế Ottoman trong trận Lepanto năm 1571.
